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7.3 Mo

Thèse présentée à

Université de Rouen

Discipline : Science de l’ingénieur
Spécialité : Biomédecine

Par

Louise VIGER

Soutenue le 27 novembre 2015

Approche déterministe des dynamiques de cancers : Vers une individualisation des pronostics d’évolution des cancers
Jury
Rapporteur
René Lozi, Université de Nice Sophia-Antipolis
Stéphane Supiot, Institut de Cancérologie de l’Ouest
Président du jury
Marc-André Mahé, Université de Nantes
Examinateur
Jean-Pierre Barbot, ENSEA
Thibault Ménard, Université de Rouen
Co-encadrant
Fabrice Denis, Centre Jean Bernard
Directeur
Christophe Letellier, Université de Rouen

Actuellement, la majorité des recherches en oncologie portent sur les mutations génétiques potentiellement à l’origine de l’initiation du cancer. Mais l’identification d’un grand nombre de gènes impliqués dans la cancérogenèse n’est pas corrélée à une augmentation du nombre de patients en rémission. Ainsi, limiter le cancer à un processus purement génétique, donc stochastique, ne se révèle pas aussi efficace que cela était espéré. Bien que les mutations génétiques aient un rôle clé dans la tumorigenèse, d’autres facteurs tels que le micro-environnement doivent être pris en compte.
Dans sa pratique quotidienne, l’oncologue est amené à se poser des questions relatives à l’évolution d’un cancer chez un patient spécifique. Il est interpelé par les évolutions souvent imprédictibles à long terme, ce qui s’explique par le nombre de paramètres influençant cette évolution qui ne peuvent être actuellement évalués par les techniques à sa disposition. La théorie des systèmes dynamiques non linéaires pourraient permettre de mieux appréhender cette pathologie.
Ainsi, l’objectif de cette thèse est d’étudier la dynamique tumorale grâce à la théorie du chaos dans une perspective prenant en compte le micro-environnement. Après une étude de la biologie impliquée dans la cancérogenèse, un modèle présentant l’avantage d’impliquer les cellules hôtes, c’est-à-dire le micro-environnement tumoral, en plus des cellules immunitaires effectrices et tumorales, a été analysé. Il est apparu qu’une action sur les cellules hôtes est préférable à une action sur la masse tumorale. Afin de reproduire la néo-angiogenèse tumorale, nous avons ajouté une équation reflétant l’évolution des cellules endothéliales. Ce modèle a permis de retrouver la bascule angiogénique apparaissant entre les phases avasculaire et vasculaire de la tumorigenèse. Le modèle (limité à un site tumoral) a ensuite été étendu sur réseau de manière à simuler la croissance spatiale de tumeurs. Des simulations de la phase avasculaire de la croissance tumorale ont été réalisées et les dynamiques ainsi obtenues analysées.

Currently, most research in oncology involve genetic mutations potentially responsible for cancer initiation. Since the identification of a large number of genes involved in carcinogenesis is not correlated to an increase in number of patients in remission, investigating a cancer as a pure genetic process was not effecient as initially expected. Although genetic mutations have a key role in tumorigenesis, some other factors such as the micro-environment should be also considered.
In daily practice, the oncologist must address the question of his ability to predict (or not) the evolution of the cancer his patient has. He is thus challenged by too often unpredictable outcomes, which can be explained by the too large number of parameters influencing the cancer evolution and the technology available to evaluate them. The nonlinear dynamical systems theory could be helpful to better understand this disease.
Thus, the aim of this thesis is to investigate tumor dynamics, thanks to chaos theory, by taking into account the role of the micro-environment. After a description of the biology involved in carcinogenesis, a model having the advantage of involving the host cells, the tumor micro-environment, in addition to effector immune and tumor cells, was analyzed. We found that an action on host cells is more efficient than an action on the tumor mass. In order to reproduce the tumor neo-angiogenesis, a fourth equation was added to describe the evolution of endothelial cells. This new model was able to reproduce the angiogenic switch occurring between the avascular and vascular stages of tumorigenesis. This four-dimensional model (limited to a single tumor site) was then extended to a regular grid to simulate the spatial growth of tumors. Avascular phase simulations of tumor growth were performed and the obtained dynamic was analyzed.

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